肺癌是所有癌症中绝对发病人数和死亡人数最多的癌症。肺癌的驱动癌基因已被系统鉴定，针对这些癌基因所编码的蛋白抑制剂已应用于肺癌的靶向治疗。但相当一部分病人对靶向治疗产生耐药或自始耐药，这个现象提示在肺癌中除了驱动癌基因在靶向治疗中起作用外，抑癌基因的功能丧失影响靶向治疗的结果。

为了系统地鉴定肺癌中的重要抑癌基因，本文利用肺癌细胞株在全基因组规模筛选转录因子，结合肺癌和癌旁的转录组表达量的比较，研究人员发现了一批在肺癌中表达量降低、敲低后能促进肺癌细胞生长的转录因子。其中GATA4是表型最强烈的一个转录因子。在小鼠肺上皮细胞中敲除GATA4能强烈的促进肺癌的形成，而高表达则能抑制肺癌的形成，说明GATA4是一个作用强烈的肺癌抑癌基因（图一）。

紧接着，研究人员发现，GATA4在肺癌中高表达后能使肺癌细胞老化（图二）。

 从RNAseq结果中，研究人员发现GATA4的高表达抑制了WNT7B的表达。用shRNA敲低WNT7B后，肺癌细胞出现老化。而且GATA4高表达引起的肺癌细胞老化能被WNT7B高表达挽救。因此，研究人员肯定了GATA4高表达引起肺癌细胞的老化是通过下调WNT7B的表达量实现的（图三）。

 进一步研究发现GATA4高表达的肺癌细胞中TGFB2的表达量降低。用shRNA敲低TGFB2后，肺癌细胞出现老化。而且GATA4高表达引起的肺癌细胞老化能被TGFB2高表达或在培养液中加入TGFB蛋白所挽救。TGFB2信号通路中的TGFBR1，TGFBR2，SMAD2，SMAD4敲低后都能引起老化，也能降低WNT7B的表达量。因此，GATA4高表达引起肺癌细胞的老化是通过下调TGFB2的下调，抑制TGFB2的信号传导，进而使下游的SMAD信号失活而减少WNT7B的转录实现的（图四）。

在ChIP-seq实验中，研究人员没有发现GATA4结合TGFB2的启动子，但发现GATA4结合了4条miRNA的启动子，这些miRNA有一个共同的特点：针对编码TGFB2 mRNA；并且GATA4能上调这些miRNA的表达量。这些miRNA单独高表达都能敲低TGFB2。GATA4的高表达所引起的肺癌细胞的老化能被所构建的miRNA海绵（miRNA sponge）所阻断（图五）。

 在临床样品中，研究人员发现，GATA4的高表达与病人的生存期呈正相关性。在绝大多数样品中，GATA4的表达量很低或缺失，而TGFB2和WNT7B的表达量高（图六）。

 在激活突变Kras同时敲除GATA4的转基因肺癌小鼠模型中，用TGFBR1的抑制剂（SB525334）联合MEK1/2的抑制剂（trametinib）能有效治疗小鼠的肺癌。最后研究人员总结GATA4引起的肺癌机理为GATA4-miRNA-TGFB2-WNT7B-老化（图七）。

本文的第一作者为陈良实验室的高磊博士、胡勇博士、田娅恵博士、范真真博士和中国科学院自动化研究所的王坤博士，伟德国际1946陈良，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的季红斌、伟德国际1946的何庆瑜为本文的并列通讯作者。

伟德国际1946的李宏丹、周倩、曾观娣、美国西南医学中心的胡昕、北京同仁医院的于磊、中国科学院上海生物化学与细胞生物研究所的周诗雨、童欣媛，黄馨仪，复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心的陈海泉中国科学院强磁场科学中心的刘青松，伟德国际1946的张弓、刘婉婷、中山大学的曾木圣、中国医学科学院协和医科大学的周光飚参与本工作。

文章的链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-09295-7